수면 각성 제어의 수학적 모델링(1)
수면은 단지 뇌가 활성화된 각성 상태가 기계적으로 종료되는 것일까? 실제로 수면은 해부학적으로 복잡하게 얽힌 신경망과 신경전달물질들의 복잡하고 체계적인 상호작용으로 조절되는 현상이다. 이 복잡한 과정을 단순명료한 모델로 설명할 수 있을지 많은 연구가 이루어졌다.
최근 학계에서 주목을 받고 있는 것으로는 Benh & Booth Model이 있으며, 다른 수학 모델들로 Two-process Model, Sleep-Wake Flip-Flop Model, Reciprocal Interaction Model, REM Flip-Flop Model 등이 있다. [1]
오늘은 이 중 가장 많이 인용되어온 Two-process Model과 Sleep-Wake Flip-Flop Model을 소개한다.
Two-process Model of Sleep Regulation
이 수학적 모델을 고안한 Borbely 는 수면을 두 독립적인 프로세스(Process S, Process C)의 작용으로 설명하였다.
Process S - Sleep homeostasis. 수면 항상성과 관련된 수면 압력을 의미한다.
각성시간, 즉 깨어있는 시간이 늘어나면 수면 압력이 형성되는데, 누적된 압력은 수면을 통해서만 해소할 수 있다. 최근에 수면 압력이 수면 단계 중 SWS(서파수면), 즉 가장 깊은 단계의 비렘수면에서만 완화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 이 수면 압력은 아데노신이라는 화학 물질로 나타나는데, 수면 관련 신경전달물질에 대한 이야기는 별도의 글로 설명하도록 하겠다.
Process C - Circadian rhythm. 시신경교차상핵(SCN)에 존재하는 생체시계에서 약 24.3시간의 주기를 발생시키며, 빛, 약물 등 외부 요인에 의해 시신경교차상핵에서 시간 유전자가 재조정해 신체 각 조직들의 시간 유전자들을 동기화시킨다.
위의 곡선에서 Process S와 C의 간격이 클수록 수면 욕구가 커지게 되고, 이 식으로 낮잠, 수면 박탈 후의 수면 욕구를 이해할 수 있다.
복잡한 생리학적 변수들을 제외하면 Process S는 깨어있을 때와 자고 있을 때 각각 증가하고 감소하는 지수함수의 형태를 띤다. 또, Process C는 24시간을 주기로 하는 사인 함수 형태를 가진다. [2]
이 모델은 현상학적인 모델로 Process S의 정체를 규명하지 못하고, Process C의 수면 발현과 종료 역치 등을 표현하지 못한다는 한계가 있다. 두 process 사이 상호작용에 생리학적 근거를 제시하지 못하고, 렘수면 등 여러 수면 단계나 상태를 상세하게 고려하지 못했다. 그러나 수면이라는 복잡한 생리현상을 직관적으로 알아볼 수 있는 수학식으로 표현해 다른 수학적 모델들의 기본적인 틀이 되었다.
Sleep-Wake Flip-Flop Model
수학식의 형태를 띠지는 않지만, 수면과 각성을 설명하는 개념적 모델(conceptual model)로 가장 많이 인용되는 것은 수면과 각성 사이의 전환을 똑딱이 스위치(flip-flop switch)에 빗대어 설명하는 모델이다.
전기 회로에서 스위치가 On과 Off만 있고 그 중간은 없는 것과 같은 원리로 각성과 수면 사이를 오가는 것으로 설명한다. 전기 스위치 뒤에 회로가 있고, 여러 작용에 의해 On이 작동하도록 하는 회로들은 Off를 억제하고, 반대로 스위치를 꺼지도록 하는 회로나 작용들은 On반응을 억제한다.
Flip Flop Switch처럼 이 수면 모델에서 수면과 각성은 서로를 억제하는 연결 작용이 있으며, 어느 한 쪽이 켜지면 억제 작용으로 반대쪽은 꺼지게 된다. 무게에 따라 한쪽으로 기울어지는 저울에 의해 작동되는 똑딱이 스위치를 생각해보자. 위 그림의 초록색 탑은 뇌하수체의 GABA 뉴런의 활동을 의미한다. 뇌하수체에서 분비되는 신경전달물질인 GABA는 ventrolateral preoptic area(VLPO)에 전달되어 각성 상태에 영향을 끼친다.
즉, 뇌하수체에서 분비되는 GABA가 일종의 스위치를 켜고 끄는 역할을 하게 된다. VLPO는 수면을 유도하는 신경들이 위치하는데, 이 신경들이 억제되면 각성이 유발되고, 이 신경들이 자극되면 수면을 유도하게 된다. 이 저울의 반대편에는 reticular activating system(RAS)과 posterior hypothalamus (p-HT)가 각성을 담당하며, VLPO와는 서로 억제하는 작용을 한다. GABA에 의한 VLPO의 활성화 정도가 줄어들게 되면, RAS와 p-HT에서 각성을 유도하는 신경회로가 활성화가 되어 깨어있는 상태가 유지되는 것이다. [3][4]
이 모델의 가장 큰 의의는, 수면과 각성 사이의 관계를 생리학적 물질들의 작용을 설명했다는 점이다. 수면과 관련된 신경전달 물질들 사이의 상호 억제 기전으로, 수면-각성 사이의 빠른 전환, 수면과 각성 상태의 안정적인 유지, 각종 수면관련 질환이나 노화에 따른 수면-각성의 안정적인 유지의 어려움 등을 설명할 수 있게 되었다. 다만, 이런 신경전달물질 사이의 작용에 대한 구체적인 발현 기전은 밝히지 못했다.
이로써, 인간이 잠에 들거나 깨어나게 하는 제어 기전에 대한 대표적인 모델에 대해 알아보았다. 아직도 많은 부분이 미지의 영역인 수면의 기전에 대해 개념학적, 수학적으로 표현해 낸 선구적인 모델들이다. 그러나 수면과 각성의 제어에 대한 모든 부분을 설명할 수 있는 완벽한 모델은 아니며, 해마다 개선된 수학 모델이 발표되고 검증을 거치고 있다.
참고문헌
[1] D Beersma, “Models of Human Sleep Regulation”, 1999, Sleep Medical Review
[2] A Skeldon, D Dijk, G Derks, “ Mathematical models for sleep-wake dynamics: Comparison of the two-process model and a mutual inhibition neuronal model”, 2014, PLOS one
[3] RE Brown, R Basheer, “Control of sleep and wakefullness”, 2012, Physiology Review
[4] J Lu, D Sherman, M Devor, “A putative flip-flop switch for control of REM sleep”, 2006, Nature
그림 1 : 구대원, 김주한, “정상 수면의 생리”, 2013, Hanyang Medical Reviews
그림 2 :A Skeldon, D Dijk, G Derks, “ Mathematical models for sleep-wake dynamics: Comparison of the two-process model and a mutual inhibition neuronal model”, 2014, PLOS one
그림3, 4: A Luthi, “Sleep: Switching Off the Off-Switch” , 2016, Current Biology
Cover Image : https://alzscience.wordpress.com/2017/06/11/how-sleep-cleans-your-brain-and-fends-off-alzheimers-disease/